5月15日，Byondis在官网发布的文件显示，FDA对其SYD985药物用于治疗HER2阳性不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌（mBC）的生物许可申请发出了回复函（CRL）。

(资料图片仅供参考)

FDA在CRL中表示，需要更多的信息来支持审批决定，这些信息也需要额外的时间来审查。Byondis对FDA的决定感到遗憾的同时，也表示将继续推进SYD985在欧盟和英国的上市。

创新型HER2 ADC，疗效却不占优势

为了克服上一代HER2ADC（T-DM1）血浆稳定性差、治疗窗口窄的缺点，SYD985在连接子和毒素载荷方面均做了改进。SYD985是Byondis利用其专有的基于duocarmazine的linker-drug技术平台ByonZine开发的新一代HER2 ADC，由曲妥珠单抗和可切割的linker-drug缬氨酸-瓜氨酸-seco-Duocarmycin-hydroxyBenzamide-Azaindole（vc-seco-DUBA）组成。

SYD985与癌细胞表面的HER2结合后被细胞内化，随后linker在蛋白酶的作用下断裂，释放出细胞毒素药物seco-DUBA，它可以与DNA小沟结合破坏细胞和核酸结构，最终导致肿瘤细胞死亡。通过ByonZine技术平台设计的SYD985，在血液循环中高度稳定，如果细胞毒素药物提前释放，该药物会迅速自毁，从而减少其对正常组织的损害并扩大治疗窗口。

为了减少副作用，SYD985的DAR（药物抗体比）设置的较低，仅为2.8，虽然影响了药物的打击效果，但SYD985具有旁杀效应，在一定程度上改善了疗效。

就是这么一款创新型HER2 ADC，其上市却遭到FDA拒绝，背后原因要从临床数据讲起。

SYD985的生物制剂许可申请（BLA）主要是基于其关键III期TULIP研究结果。该试验是一项随机、多中心、开放标签的临床试验（n=436），比较了SYD985与医生选择的方案（PC）治疗不可切除的HER2+局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。

结果显示，与PC组相比，SYD985组患者的PFS显著延长（7.0 vs 4.9个月；HR=0.64；P=0.002），达到了试验的主要终点。在次要终点总生存期（OS）上，SYD985组为20.4个月，PC组为16.3个月，虽然SYD985带来了近4个月的生存期改善，但由于P值为0.153，其代表着与PC组相比，SYD985带给患者的OS改善并不显著。

安全性方面，SYD985组vs PC组分别有52.8%和48.2%的患者经历了≥ 3 级不良事件，SYD985组有3例（1%）患者经历了任意级别的间质性肺病（ILD），其中 1 例 ≥ 3 级。

再看HER2 ADC领域"天花板"DS-8201的临床数据，在DESTINY-Breast02（DB02）试验中，针对HER2阳性不可切除和转移性乳腺癌患者，在主要终点PFS上，DS-8201组 vs PC组：17.8 vs 6.9个月；在次要终点总生存期（OS）上，DS-8201组 vs PC组：39.2 vs 26.5 个月。

经过对比，高下立判，如今DS-8201几乎改变了HER2+乳腺癌二线甚至整体治疗格局，因此SYD985要想分一杯羹，必须拿出显著差异化的数据，显然，目前无法实现。

对国内后来者的影响

HER2属于表皮生长因子受体（EGFR）家族，在约15%-20%的乳腺癌患者中表达。同时HER2是一种原癌基因，可引起癌细胞的分裂与增殖。由于其表达量在多种肿瘤细胞与正常组织细胞中差别较大，介导内吞能力较好，因此，HER2是ADC的优选靶点。

目前全球已有三款HER2 ADC获批上市，分别是罗氏的Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠单抗），第一三共/阿斯利康的Enhertu（DS-8201，T-Dxd，德曲妥珠单抗），以及荣昌生物的爱地希（RC48，维迪西妥单抗），获批的适应症涉及乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等。

与国外相比，国内HER2 ADC的研发热情高涨。目前，国内已有多款HER2 ADC进入临床阶段。

国内处于II、III期的在研HER2ADC（公开资料）

其中，科伦博泰的A166的上市申请已于近期获NMPA受理，拟定适应症为既往经二线及以上抗HER2治疗失败的HER2+不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌。

在2022ASCO年会上，科伦博泰公布了A166用于经过多线治疗的HER2+乳腺癌患者的I期剂量扩展研究数据：4.8mg/kg组ORR达73.9%，中位PFS达12.3个月。目前，A166正在开展多项临床试验。

ARX788是新一代采用非天然氨基酸技术实现定点偶联的抗HER2 ADC，近期公布的在HER2+乳腺癌的III期临床研究 (ACE-Breast-02)中达到了预先制定的中期主要疗效终点，相对于卡培他滨和拉帕替尼，PFS显示出统计学差异。针对12个月内使用DS-8201耐药的患者，ARX788有效率约25%。基于此，新码生物拟向CDE沟通申请提前终止研究并提交新药上市申请。

SHR-A1811由曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子和新型拓扑异构酶 I 抑制剂载荷 SHR9265 组成，在多种乳腺癌和胃癌细胞系中表现出 HER2 依赖性生长抑制作用，并具有旁观者效应。在2023 AACR会议上，恒瑞医药公布了SHR-A1811的全球多中心I期临床试验结果。在250 例在转移疾病状态下既往接受过中位数为 3 的前线治疗的患者中，ORR 为 61.6%（95%CI 55.3-67.7），6 个月 PFS 率为 73.9%。

当前 SHR-A1811处于临床 III期阶段，分别针对 HER2+乳腺癌和HER2低表达乳腺癌。

DS-8201的横空出世，使得HER2 ADC后来者们要想成功上市，必须有超凡的实力。FDA拒绝SYD985上市只是一个开始，随着ADC研发热情的高涨，后续FDA对热门靶点ADC的审评必将提高标准。未来只有具备更好安全性、更多元化的适应症或在联合治疗等方面展现出优异疗效的实力选手，才能从群雄逐鹿的赛道中突围而出。希望国内药企能够在抗体、连接子、毒素上做出真正的创新改造，往更多无人区探索，从而创造更大的临床价值。

主要参考资料：

1、 http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=002422&announcementId=1216795846&orgId=9900012788&announcementTime=2023-05-11;

2、 Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962. doi:10.1200/JCO.19.02488;

3、 《以古为镜，可以知兴替。后DS-8201时代，ADC药物从哪里来？到哪里去？》，东亚前海证券，2022-06-22;

4、 Quanxia Lv, Ziyuan Meng, Yuanyuan Yu, Feng Jiang, Daogang Guan, Chao Liang, Junwei Zhou, Aiping Lu and Ge Zhang, Molecular Mechanisms and Translational Therapies for Human Epidermal Receptor 2 Positive Breast Cancer, Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 2095.

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